你或许对被火山灰掩埋于地下的庞贝古城早有耳闻，但你可曾知晓“庞贝病”呢？这是一种发病率为四万分之一至三百万分之一的罕见且致命的遗传性疾病，可导致患者呼吸困难和运动障碍，由于其罕见性，极易被误诊。2018年，庞贝病被列入《第一批国家罕见病目录》。
长期以来，庞贝病的治疗极具挑战性。其主流治疗手段酶替代疗法虽在某种程度上极大改善了患者的生存状况，但却无法根治疾病，且存在局限性，因此亟待开发更长效、精准的治疗手段。
近日，解放军总医院第七医学中心儿科医学部主任医师封志纯教授领衔的“AAV9介导基因疗法治疗婴儿型庞贝病”研究成果发表在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上。该项研究被业内称为给庞贝病“带来‘一针治本’的治疗曙光”。
传统疗法无法彻底治愈庞贝病
庞贝病又称糖原累积病Ⅱ型，是一种由于缺乏酸性α-葡糖苷酶，因而引起糖原在溶酶体内贮积的罕见常染色体隐性遗传疾病，尤以骨骼肌、心肌和平滑肌受累最为严重。
封志纯介绍，庞贝病的发病原因是GAA基因突变导致GAA酶活性缺乏或显著降低，糖原无法被正常分解，在全身多个器官异常堆积，从而会引发进行性组织损伤和功能障碍。
婴儿型庞贝病是庞贝病的两大类型之一，主要累及骨骼肌和心肌，并可累及中枢神经系统，病情进展迅速，若无有效治疗，患者常会于1岁左右死于心力衰竭及呼吸衰竭。
“庞贝病通常是常染色体隐性遗传，父母双方若均携带基因突变的GAA，子女就有可能发病。”该论文共同作者、解放军总医院第七医学中心儿科医学部儿内科副主任医师马秀伟说。
2006年，酶替代疗法的面世给婴儿型庞贝病患者带来了治疗曙光，成为婴儿型庞贝病的主要治疗手段，一些患者也因此得以长期存活。“酶替代疗法极大地降低了婴儿型庞贝病的病死率，改善了患者的生存质量，但遗憾的是药物难以透过血脑屏障，无法改善中枢神经系统受累。目前，已经有大量长期应用酶替代疗法的患儿，其头颅核磁共振显示进行性脑白质损伤，出现智力障碍、行为异常等。”封志纯提到，酶替代疗法同时还存在改善肌肉症状效果较差，需要每2周应用一次，长期治疗费用高昂等问题。此外，部分应用酶替代疗法的患者可能产生抗体，从而降低疗效或引发过敏反应。
基因疗法或为潜在治愈性方案
有媒体描述称，患有庞贝病的孩子为“妈妈肩上的孩子”。这些新生儿生来全身松软、吸奶无力、哭声较小，随着肌肉逐渐萎缩，他们慢慢会无法吞咽、无法呼吸……
作为一名儿科医生，封志纯长期关注婴儿型庞贝病的研究进展。他告诉记者：“近年来，医学界发现基因疗法可以通过载体递送正常的GAA基因，从根本上恢复GAA酶的合成。这被视为潜在的治愈性方案。”
马秀伟表示，如果可以找到合适的载体，基因疗法就可以实现治疗的长效性，即通过一次治疗直接纠正基因缺陷，恢复内源性GAA酶合成。同时，通过载体设计可靶向肌肉、心脏等主要受累器官，并可穿透血脑屏障，提高治疗效率。
基于此种考虑，封志纯和马秀伟等专家联合相关企业，联合研发了全球首款婴儿型庞贝病基因治疗药物GC301注射液。这种注射液以重组腺相关病毒9型（AAV9）为载体，递送密码子优化的人源GAA基因。
“AAV9病毒载体具有良好的组织穿透性和低免疫原性，适合全身给药。对人GAA基因进行密码子优化，可以提高GAA基因在人体细胞中的表达效率，增强GAA酶活性。”封志纯说。
“理论上GC301注射液可通过一次静脉注射实现持久的GAA酶表达，减少治疗频率。同时，靶向全身受累器官，覆盖庞贝病主要受累部位。”马秀伟说。研究中，4名不足6月龄的婴儿型庞贝病患者入组接受单次静脉注射GC301。除1例退出研究后死亡外，在52周观察期内的另外3名患儿达到了独坐和独站、扶走的运动发育里程碑，心脏功能有所改善。
研究成果发表后，《新英格兰医学杂志》刊发社论指出，这是庞贝病“这一复杂且致残疾病治疗的重要里程碑”。中国医师协会新生儿科医师分会也发文指出，作为全球首个开展、首次人体试验并取得临床获益的婴儿型庞贝病基因疗法，GC301注射液不仅带来“一针治本”的治疗曙光，更推动我国基因治疗产业实现从跟跑到领跑的跨越。
仍需进一步评估并考虑安全性
此项研究中，婴儿型庞贝病患儿应用GC301注射液后可检测到患者体内GAA酶的活性持续稳定提升，肌肉和心脏功能改善，其中两例精神运动发育评估基本正常。此外，研究团队共观察到5起严重不良事件，均未被判定与GC301注射液相关。初步结果显示药物安全性可控，未出现严重的免疫相关不良反应或载体毒性。
然而，《新英格兰医学杂志》社论同时指出：“鉴于目前可用疗法的局限性，研究婴儿型庞贝病的基因疗法是完全合理的，但需要进一步评估并深入考虑患者安全问题。”对此，封志纯表示：“基因治疗无疑为单基因罕见病患者带来了曙光，但仍存在一定安全性隐患，比如免疫反应。尽管腺相关病毒免疫原性较低，但仍可能引发机体对病毒载体的免疫应答，导致疗效下降或引发不良反应。”
“另外，长期风险未知，虽腺相关病毒AAV为非整合型载体，但仍有极低概率整合基因，需长期观察其是否会增加致癌风险。”封志纯指出，“同时，婴儿型庞贝病患者年龄小，免疫系统发育不完善，对治疗的耐受性和反应性可能与成人不同，需特别关注安全性。所以，仍需要进一步评估并深入考虑基因疗法安全性的问题。”
马秀伟透露：“目前，我们已经对患者进行长期随访，以观察GC301注射液的长期安全性和持久疗效。另外，GC301注射液正在进行Ⅰ—Ⅱ期临床试验，进一步扩大临床试验样本量。”她表示，GC301注射液为婴儿型庞贝病的突破性治疗药物。若能够获批，将成为全球首款针对婴儿型庞贝病的基因治疗药物，填补现有疗法空白，有望显著改善患儿生存质量和预后。
“基于GC301注射液治疗婴儿型庞贝病患者的成功，未来可进一步探索其在庞贝病的另一类型——晚发型患者中的应用，覆盖更广泛人群，改善其生活质量。”封志纯说，团队还将进一步优化载体设计，降低免疫原性。同时，针对不同基因型的患者探索制定个体化治疗方案。
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