生物学中有一个重要的生理现象：3354细胞自噬。所谓自噬，是指细胞形成称为自噬的双层膜状结构，包裹一部分细胞质，将其运输到溶酶体进行降解和循环利用的过程。自噬主要有两个作用：一是在应激状态下，自噬可以将部分细胞质降解为氨基酸等。为细胞生存提供能量和物质，这是细胞的一种自我生存机制；二是去除误折叠的蛋白质、老化或受损的细胞器等“垃圾”。以维持细胞和有机体的正常功能。因此，自噬也被称为“细胞清道夫”。如果自噬异常，会导致细胞内“垃圾”堆积，从而引发多种疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(俗称渐冻人)等神经退行性疾病。因此，对自噬的深入研究有助于揭示相关疾病的发病机制，发展新的诊断和治疗方法。
那么，多细胞生物中的“细胞清道夫”——自噬是如何形成的呢？中国科学院生物物理研究所张虹研究组最近在《细胞》杂志上发表了他们的最新研究成果，引起了国际同行的关注。该研究表明内质网表面的钙瞬变是自噬的启动信号，为研究自噬的启动开辟了新的方向。
张虹介绍说，自噬在多细胞生物中是高度保守的。而且多细胞生物的自噬远比单细胞酵母复杂，包括很多独特的步骤。例如，在多细胞生物中，自噬是在内质网而不是溶酶体上形成的。可以推断有未知的重要基因参与了多细胞自噬的形成。寻找适合遗传筛选的多细胞生物模型来筛选新的自噬基因，对于进一步探索这些过程的分子机制具有重要意义。
张虹的研究小组发现，在线虫胚胎发育过程中，卵母细胞中的P颗粒蛋白可以被自噬清除。这一发现建立了第一个适用于基因筛选的多细胞自噬研究体系。利用这个模型，研究小组通过基因筛选，确定了——EPG基因，这是一种新的多细胞生物特有的自噬基因。进一步的研究表明，这些新基因在多细胞自噬的具体步骤中发挥作用，极大地丰富了人们对多细胞自噬的认识。
张研究组发现，在多细胞生物中，在自噬诱导的条件下，FIP200/ATG13/ULK1复合物(对应于酵母的ATG1复合物)在内质网上形成聚集体，然后募集下游自噬蛋白，从而启动自噬的形成。
那么，内质网释放什么信号，导致FIP200复杂聚集体的形成呢？这是自噬领域一个由来已久的科学难题。"经过多年的研究，我们找到了这个问题的答案。"据张虹介绍，他们的研究发现，自噬诱导内质网表面的钙瞬变/钙振荡，导致FIP200复合物通过液-液分离形成聚集体。之后FIP200聚集体与内质网膜蛋白结合，将聚集体稳定在内质网上，从而形成自噬起始位点。他们在线虫中发现的一种新的自噬基因EPG-4可以控制内质网外表面钙振荡的幅度、频率和持续时间。
本文第一作者、助理研究员郑介绍，内质网钙稳态失衡与阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病的发生发展密切相关。因此，本研究有助于解释内质网钙失衡导致的神经退行性疾病中异常自噬的机制，为开发此类疾病的治疗药物和手段提供了新的科学依据。
003010(2022年11月28日第17版)
