阿尔茨海默病主流假说再遭质疑

阿尔茨海默病被称为“头脑中的橡皮擦”，是一种发病机制不清、无药可治的神经退行性疾病。美国杂志《科学》近日发布调查报告，指出一篇长达16年的老年痴呆症领域重要基础研究论文涉嫌造假，威胁到主流理论“淀粉样蛋白的沉积(A)”，并可能对研究方向和新药研发产生影响。

涉嫌欺诈

多年来，阿尔茨海默病药物的研发主要基于最公认的“假说”3354淀粉样蛋白沉积。淀粉样蛋白在脑内的异常沉积可能导致Tau蛋白过度磷酸化、神经递质紊乱和氧化应激等一系列反应，导致神经元损伤和痴呆。防止淀粉样蛋白沉积被认为是最可靠的治疗策略。然而，几十年来，数百个针对淀粉样蛋白的临床试验都失败了，越来越多的研究人员开始怀疑这一假设。

直到2006年，美国明尼苏达大学研究生sylvain Laine以第一作者身份在英国杂志《自然》上发表论文。在小鼠模型中，直接证明了淀粉样蛋白的A*56亚型具有神经毒性，可引起小鼠痴呆，相当于给淀粉样蛋白的假说重新注射了“一针强心剂”。当时《自然》评论说A*56是老年痴呆症的“头号嫌疑人”。

就是这篇论文被怀疑是假的。美国范德堡大学的神经科学家马修施拉格发现了这个疑问。2021年，施拉格偶然发现雷内的许多论文的图像存在一些问题，其中大部分与A*56有关，包括《自然》发表的论文。

施拉格把这个发现发给了《科学》，然后《科学》进行了为期6个月的调查。证据有力地支持了施拉格的怀疑。独立图像分析师和一些顶级阿尔茨海默氏症研究人员应《科学》的要求审查了这些图像，并一致认为Laine论文中的几十幅图像可能存在问题。

但是，目前还没有决定论文是否是假的。003010表示，需要相关研究人员提供完整的、未公开的图像和原始数据进行鉴定。明尼苏达大学也在审查雷内研究的争议点，这可能需要几年时间。

争议很难消除。

《科学》表示，施拉格的发现可能会威胁到老年痴呆症领域的主要理论。统计显示，这篇论文被引用了2300多次。据悉，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)本财年已在淀粉样蛋白的相关项目上花费了约16亿美元，约占其阿尔茨海默病研究总资金的一半。

不过，接受记者采访的一些神经科学家表示，这篇被质疑的论文无法撼动淀粉样蛋白假说目前的主流地位。北京协和医院神经内科主任医师李延峰告诉记者，即使论文证实造假，对相关研究的影响也有限。目前学术界对阿尔茨海默病发病机制的主流结论是淀粉样蛋白假说，淀粉样蛋白沉积仍是阿尔茨海默病的重要病理标志和神经退行性变的原因。

事实上，关于淀粉样蛋白假说的争议一直存在。智能科学技术研究院邱志海博士告诉记者，一般认为是先形成细胞外淀粉样斑块，然后神经细胞死亡。但最近有文章提出“先有神经细胞死亡，后有细胞外淀粉样斑块出现”，后续相关研究值得期待。

R & ampd黑洞

老年痴呆症药物一直是药企研发的“黑洞”。几十年来，投入巨大但收效甚微。研发重点是淀粉样蛋白和Tau蛋白的沉积。然而，近年来，针对这两个靶点的药物临床试验很少成功，这导致对淀粉样蛋白假说的质疑越来越多，该假说垄断了该领域近30年。

美国药物研究所和药品制造商协会的报告显示，从1998年到2017年，共有146项老年痴呆症药物的临床试验失败。

然而，专家认为，研发新的阿尔茨海默病药物，新的

根据阿尔茨海默病药物发现基金会发布的报告，现有的阿尔茨海默病研发管道不仅专注于淀粉样蛋白和Tau蛋白，还针对各种创新靶点。目前，有118种疗法处于临床研究阶段，旨在改变阿尔茨海默病的病程。其中多达77%涉及衰老和神经退行性疾病相关的多个领域，包括神经保护、炎症、线粒体和代谢功能、突触功能和神经递质、遗传学和表观遗传学等。