脂肪中小分子“作恶”，影响糖尿病患者认知

冠心病、心肌梗塞、脑梗塞、下肢坏死.糖尿病引起的并发症是痛苦的，更可悲的是，它还会诱发认知障碍，如轻度认知障碍和阿尔茨海默病。研究表明，近几十年来，患有认知障碍的糖尿病患者的比例正在增加。因此，迫切需要找到糖尿病患者认知障碍的元凶。

近日，科技日报记者从南京大学获悉，南京大学医学院附属鼓楼医院毕岩教授团队联合南京大学张晨雨、李良教授团队，在国际权威学术期刊《细胞代谢》上发表文章揭示了一个重要发现：糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪组织分泌的“miR-9-3p”生物分子过度表达，会导致脑内脑源性神经营养因子减少，从而促进脑内突触的损伤，增加认知功能障碍的风险。

脂肪组织功能异常对糖尿病患者的认知能力有不良影响。

“近年来研究发现，糖尿病患者肠道和脂肪组织的功能障碍会对其大脑认知产生不利影响，尤其是肥胖型糖尿病患者，其认知障碍和脑萎缩比正常体重的糖尿病患者更严重。”文章第一作者、南京大学医学院附属鼓楼医院博士后王锦告诉记者，现有研究表明，脂肪组织功能异常在糖尿病患者认知障碍的发生发展中起着重要作用。

“比如脂肪组织产生的细胞因子，如瘦素、脂联素，可以维持大脑的认知记忆功能；在代谢性疾病患者中，脂肪产生的炎症因子如白细胞介素-6、白细胞介素-1可引起慢性中枢系统炎症，损害脑内海马的神经功能，促进认知障碍。目前对糖尿病患者脂肪组织功能的干预并不能逆转认知障碍的进程。”王锦说。

另一项最近的研究发现，脂肪组织也可以分泌细胞外小泡(EVs)。外囊泡中有多种蛋白质、脂类、脱氧核糖核酸(DNA)、信使核糖核酸(mRNA)和微小核糖核酸(miRNA)。

王锦介绍，肥胖或脂肪组织功能异常后，人体分泌的细胞外小泡内的一些物质也会发生变化，从而诱发二型糖尿病；此外，当这些物质随细胞外小泡进入肝脏时，会导致肝脏代谢异常，诱发脂肪肝。

“但细胞外囊泡是否能进入大脑并引起认知障碍，以前是未知的。”王锦说，这已成为研究小组此次研究的重点。

在这项研究中，毕岩的团队首次使用脂肪移植来研究脂肪组织在糖尿病患者认知障碍中的作用。

“我们发现，将糖尿病小鼠的脂肪组织移植到健康小鼠体内后，认知功能受损，大脑海马体的突触密度下降。进一步的细胞实验表明，糖尿病小鼠脂肪组织分泌的细胞外囊泡可导致突触损伤，去除细胞外囊泡可显著降低这种影响。”王锦介绍道。

细胞外囊泡中关键分子水平的增加会导致突触损伤。

仅仅抓住脂肪组织细胞外囊泡的“线索”是不够的。是否直接参与糖尿病小鼠认知功能障碍的发生，有待进一步验证。研究人员将糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪组织的细胞外囊泡分别注射到健康小鼠的尾静脉和海马中，发现健康小鼠出现突触明显减少和认知障碍。

借助细胞外囊泡示踪技术，研究人员还发现，脂肪组织的细胞外囊泡可以转运到大脑，并在海马神经元中富集。这些结果表明，糖尿病小鼠脂肪组织中的细胞外泡对其认知功能有害。

“健康小鼠注射了糖尿病小鼠脂肪组织中的细胞外囊泡，在水迷宫实验中变得迟钝；在新的物体识别实验中，老鼠识别和记忆物体的能力没有那么强。”王锦补充道。

研究人员继续探索哪种物质

先前的研究表明，miRNA是抑制脂肪组织细胞外囊泡基因表达的关键生物分子。在这项研究中，研究人员发现脂肪组织的细胞外囊泡可以将miRNA转运到大脑海马区，靶向清除脂肪组织细胞外囊泡中的miRNA可以减轻糖尿病小鼠的认知障碍。

“更重要的是，生物分子miR-9-3p在糖尿病小鼠海马、脂肪组织细胞外泡和糖尿病患者脂肪组织细胞外泡中显著上调。”王锦说，为了验证miR-9-3p是否是罪魁祸首，他们将肥胖糖尿病受试者的脂肪组织、脂肪组织细胞外泡和血清细胞外泡中miR-9-3p的水平与正常受试者进行了比较，发现前者的指数明显增加。糖尿病和轻度认知障碍患者的血清miR-9-3p水平也显著升高，而miR-9-3p水平显著降低。

miR-9-3p为何会对认知能力有如此大的杀伤力？研究人员发现，miR-9-3p过表达导致神经元的基因发生变化，其中脑源性神经营养因子减少，诱发了脑神经突触损伤。

王进认为，糖尿病患者认知功能损伤较隐秘，病程进展却很快，甚至是不可逆转的，如果在损伤早期能及时预警，进行早期干预，就可以控制病情防止恶化。“细胞外囊泡可以作为一种诊断标志物，一旦发现miR-9-3p升高，就可以提前预防其对于认知功能的损伤，避免严重后果。”王进说。